CAR-T療法忽遭兩大挑戰(zhàn)，新賽道或打開(kāi)數(shù)十倍需求空間

盡管有美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）的黑框警告要求和細(xì)胞治療另一技術(shù)路徑——TIL療法的彎道超車(chē)，但CAR-T療法在工業(yè)化生產(chǎn)和自免疾病治療方面展現(xiàn)出的開(kāi)發(fā)潛力，仍使其市場(chǎng)前景獲業(yè)界看好。

科濟(jì)藥業(yè)（02171.HK）董事長(zhǎng)李宗海對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，從綜合發(fā)展?jié)摿?lái)看，CAR-T仍將是主流技術(shù)，尤其是通用劑型即同種異體CAR-T，商業(yè)化應(yīng)用前景更為可觀。青僑陽(yáng)光基金經(jīng)理林偉也認(rèn)為，相比于TIL療法的高度個(gè)性化，CAR-T療法工業(yè)化程度更高，技術(shù)更為成熟，在細(xì)胞改造方面擁有更大的空間。

結(jié)合各家醫(yī)藥公司數(shù)據(jù)，獲FDA批準(zhǔn)上市的6款CAR-T產(chǎn)品中，2023年已披露的銷(xiāo)售金額總和已達(dá)到37.12億美元，同比增長(zhǎng)37.58%。弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)，到2030年，全球CAR-T療法的市場(chǎng)空間有望達(dá)到181億美元。

CAR-T療法忽遭兩大挑戰(zhàn)

2023年末，美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）發(fā)布消息，要求已經(jīng)獲批的全部六款CAR-T產(chǎn)品變更安全性標(biāo)簽，在黑框警告中加入“可能會(huì)發(fā)生T細(xì)胞惡性腫瘤”相關(guān)內(nèi)容。由于黑框警告是FDA對(duì)藥物不良反應(yīng)事件最高級(jí)別的一種提示，公告發(fā)布后二級(jí)市場(chǎng)上細(xì)胞治療相關(guān)企業(yè)的市值出現(xiàn)一定波動(dòng)。

林偉認(rèn)為，F(xiàn)DA此次要求增加黑框警告僅是出于謹(jǐn)慎考慮，即使是藥王阿達(dá)木單抗也有類(lèi)似的操作。相對(duì)于細(xì)胞療法可觀的發(fā)展?jié)摿?，?duì)于這一發(fā)生率并不高的副作用無(wú)需予以過(guò)多的擔(dān)憂。

FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)顯示，目前已上市BCMA CAR-T療法治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，936個(gè)不良事件報(bào)告中T細(xì)胞淋巴瘤的報(bào)告有1例。相比之下，由于疾病引起的免疫損害、化療和干細(xì)胞移植等因素，未接受CAR-T治療的多發(fā)性骨髓瘤患者第二腫瘤發(fā)生率，在0.98%-1.26%之間。

科濟(jì)藥業(yè)相關(guān)人士表示，公司目前為止在研CAR-T產(chǎn)品逾500例臨床試驗(yàn)患者中，尚未觀察到T細(xì)胞腫瘤病例，CAR-T整體獲益繼續(xù)超出其潛在風(fēng)險(xiǎn)。就在3月1日，該公司旗下賽愷澤?獲批上市，為國(guó)內(nèi)獲批上市的第五款CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品，主要用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

除安全隱憂外，CAR-T療法近期還面臨另一挑戰(zhàn)——TIL療法突然彎道超車(chē)。2月16日，Iovance Biotherapeutics 宣布 Lifileucel 獲得FDA 加速批準(zhǔn)上市，用于治療PD-1抗體治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤，這不僅是全球首款獲批上市的TIL療法，也成為了首款針對(duì)實(shí)體瘤適應(yīng)癥的細(xì)胞治療產(chǎn)品。

眾所周知，CAR-T技術(shù)在血液瘤治療領(lǐng)域已取得巨大成功，但在實(shí)體瘤治療方面一直沒(méi)有突破。而TIL療法的免疫細(xì)胞來(lái)自腫瘤，據(jù)悉能夠更精準(zhǔn)地識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞，除了黑色素瘤外，在非小細(xì)胞癌、宮頸癌等實(shí)體瘤治療方面也展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

對(duì)此，林偉表示，CAR-T療法在實(shí)體瘤治療的應(yīng)用主要受制于耗竭與浸潤(rùn)上遲遲難以突破，但這并不意味著CAR-T療法發(fā)展?jié)摿Σ蝗鏣IL。相比于TIL療法的高度個(gè)性化，標(biāo)準(zhǔn)流程的缺乏，CAR-T療法工業(yè)化程度更高，技術(shù)更為成熟，在細(xì)胞改造方面擁有更大的空間。

自免疾病治療領(lǐng)域潛力漸顯

值得注意的是，CAR-T療法在實(shí)體瘤治療所遇到的技術(shù)瓶頸，或在自免疾病治療領(lǐng)域迎刃而解。據(jù)林偉介紹，由于自免疾病的病源本身就是血液內(nèi)的細(xì)胞組織，因此CAR-T療法開(kāi)發(fā)過(guò)程中基本不會(huì)遇到實(shí)體瘤治療時(shí)所面臨的相關(guān)問(wèn)題。

國(guó)際頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》此前發(fā)表的一項(xiàng)研究也印證了CAR-T療法在自免疾病治療方面擁有極高的潛力。根據(jù)該項(xiàng)研究，靶向CD19的CAR-T療法在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、特發(fā)性炎癥性肌炎或系統(tǒng)性硬化癥自免疾病的治療試驗(yàn)中，均取得了明顯的療效。

根據(jù)各公司披露的數(shù)據(jù)，目前在全球范圍內(nèi)已有超過(guò)20家公司啟動(dòng)了在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎等自免疾病中運(yùn)用細(xì)胞療法的試驗(yàn)，包括亙喜生物在內(nèi)的六家公司獲得FDA的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。據(jù)亙喜生物披露，該公司將于2024年在美國(guó)啟動(dòng)CD19/BCMA雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法GC012FI/II期臨床試驗(yàn)的1期部分，評(píng)估其針對(duì)難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（rSLE）患者的安全性和耐受性，確定II期臨床試驗(yàn)的推薦劑量，并研究GC012F的藥代動(dòng)力學(xué)特性。

在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的相關(guān)臨床研究中，藥明巨諾馴鹿生物與信達(dá)生物（01801.HK）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的伊基侖賽目前已針對(duì)自免領(lǐng)域視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。藥明巨諾（02126.HK）也已啟動(dòng)其細(xì)胞療法產(chǎn)品倍諾達(dá)應(yīng)用于國(guó)內(nèi)中度或重度活動(dòng)性SLE患者治療的臨床研究，評(píng)估其安全性、耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)特征。

整體來(lái)看，業(yè)界對(duì)于CAR-T產(chǎn)品自免疾病治療前景仍予以了較高的期待。藥明巨諾表示，自免疾病治療市場(chǎng)前景極為廣闊，是其管線戰(zhàn)略中的重要組成部分。其中，SLE在國(guó)內(nèi)約有27萬(wàn)例患者，存在龐大且未被滿足的醫(yī)療需求，預(yù)計(jì)在目標(biāo)環(huán)境中，至少有1.5萬(wàn)名患者符合CAR-T條件，且治療意愿較高，通過(guò)開(kāi)發(fā)倍諾達(dá)作為SLE療法，有望使其在自免賽道取得先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

林偉也認(rèn)為，只要安全性和療效的可持續(xù)性能夠得到保障，CAR-T療法在自免疾病市場(chǎng)的潛在需求量有望迎來(lái)數(shù)十倍的增長(zhǎng)。